Органические фосфаты – органические эфиры фосфорной кислоты
– группа широко применяющихся на практике веществ, которые входят в состав
инсектицидов, гербицидов, промышленных химикатов и ядов. Долгое время эти
соединения считались безвредными для человека, а открытие их токсических
свойств было связано с драматическими последствиями использования в качестве
пищевой добавки одного из представителей органофосфатов
– триортокрезилфосфата. В 1930-е годы во времена
сухого закона американские контрабандисты изобрели способ маскировки горькой
настойки имбиря, которую из-за вкусовых свойств не употребляли в пищу и
использовали как антисептик. Добавляя триортокрезилфосфат
в алкогольсодержащую смесь, бутлегеры добивались
снижения горечи настойки, но при этом методы полицейского контроля регистрировали
такой фальсификат как негодный к употреблению и допускали его к продаже
в аптеках. С февраля по апрель 1930-го года в американские больницы стали
поступать сотни пациентов, жалующихся на сильную слабость в мышцах, при
этом нижние конечности поражались сильнее, чем верхние, поэтому у больных
сильно нарушалась походка, а во многих случаях развивался паралич. По разным
оценкам всего в штатах пострадало от 30 до 50 тысяч человек, употребивших,
как выяснилось впоследствии, фальсифицированную разбавленную настойку имбиря
в качестве алкогольного напитка. Химический анализ выявил, что именно триортокрезилфосфат обладает токсичным действием, а исследования
на животных показали вовлечённость нервной системы
в патогенез заболевания. Ещё одним примечательным наблюдением стал факт
отложенной токсичности, то есть симптомы развивались после некоторого «инкубационного
периода», примерно через неделю после употребления напитка. Впоследствии
оказалось, что не только триортокрезилфосфат,
но и другие органические фосфаты обладают нейротоксичным
действием; именно на их основе стали разрабатывать химическое оружие с середины
30-х годов прошлого столетия. Долгое время, однако, оставалось неясным,
каков конкретный механизм развития патологических процессов, происходящих
при отравлении. Биохимические тесты позволили открыть три мишени – три белка,
функционирующих в нейронах человека: ацетилхолинэстеразу,
бутирилхолинэстеразу и нейротоксичную
эстеразу, которые взаимодействуют с органическими
фосфатами и инактивируются, перестают выполнять важные функции, необходимые
для поддержания жизнедеятельности клеток нервной системы, в результате чего
нейроны погибают, а у человека развиваются характерные симптомы. На сегодняшний
день самой загадочной из этих мишеней является нейротоксичная
эстераза, а также ген, её кодирующий, открытые в результате исследований отложенной нейропатии, вызванной отравлением органическими фосфатами.
Любопытно, что в конце XX века фундаментальные исследования нейродегенерации
у плодовой мушки – дрозофилы – позволили обнаружить ген, похожий на ген
нейротоксичной эстеразы человека,
который назвали интересным именем: «швейцарский сыр» (англ. swiss
cheese), потому что мозг дрозофилы, мутантной
по этому гену, имел множество полостей, это и привело к появлению такой
аналогии. Изучение свойств такого гена помогло открыть многие детали молекулярных
функций нейротоксичной эстеразы,
которые оказались одинаковы у дрозофилы и человека. Подобными исследованиями
в настоящее время активно занимается и наша лаборатория экспериментальной
и прикладной генетики под руководством доктора биологических наук Светланы
Владимировны Саранцевой. Интерес к такой научной работе особенно возрос
в последнее десятилетие, вследствие изучения генетических основ разных наследственных
заболеваний, проявляющихся в детском или взрослом возрасте. Геномный анализ
пациентов с прогрессирующим параличом, мышечной слабостью, нарушениями походки
привели к открытию более десятка мутаций в гене нейротоксичной
эстеразы у человека,
Павел Мелентьев