Расшифровка генома человека показала, что клетки Homo sapiens всего имеют около 30000 активных генов, многие из которых (~10000) в различных сочетаниях в той или иной степени связаны с онкологическими заболеваниями. Многие тысячи ученых, инженеров и врачей по всему миру и в нашей стране уже долгое время делают все возможное, чтобы найти, наконец, эффективные средства борьбы с этой угрозой жизни миллионов людей. К сожалению, несмотря на значительные достижения современной медицины в борьбе с онкологическими заболеваниями, эта проблема не решена до сих пор. Объясняется это именно огромным генетическим разнообразием различных форм этого заболевания. При этом средства, помогающие в одном случае, оказываются совершенно бесполезны в другом, внешне весьма сходном. До сих пор многое остается неясным и в причинах возникновения онкологических заболеваний и механизмах их развития. Ясно одно, - эти заболевания всегда связаны с нарушением механизмов хранения, воспроизводства и обработки генетического материала клетки — огромных молекул ДНК, содержащих около 3 миллиардов пар оснований. Совершенно очевидно, что только глубокое понимание всех процессов, связанных с функционированием этой невероятно сложной системы, позволит разработать новые подходы для предотвращения и успешного лечения онкологических заболеваний человека.

TIP49

Пока, к сожалению, остается неизвестным назначение и механизмы функционирования многих белков, взаимодействующих с ДНК. Одним из таких примеров являются недавно открытые белки семейства TIP49, которые пока непонятным образом вовлечены почти во все основные процессы жизнедеятельности живой клетки человека, такие например как транскрипция, репарация ДНК, митоз и апоптоз. Немногое известно о биохимических свойствах белков TIP49a и TIP49b и механизмах их разнообразной биологической активности. Известно, что они входят в состав основных ДНК-ремодулирующих комплексов человека и склонны к образованию мультимерных комплексов различного состава, что, вероятно, необходимо для эффективного гидролиза АТФ (Аденозинтрифосфат – ключевой элемент при обмене веществ и энергии в организме). Их сравнительно слабая АТФазная активность, тем не менее, оказалась совершенно необходима для жизнедеятельности клетки. А «выключение» генов, кодирующих белки TIP49 приводит к невозможности развития и гибели клетки. На основе достаточно высокого сходства аминокислотных последовательностей этих белков с дрожжевым белком RuvB было выдвинуто предположение, что белки TIP49a и TIP49b могут обладать также геликазной активностью (расплетание двойной спирали ДНК).

АТФазы играют ключевую роль в трансформации химической энергии молекул АТФ в важнейших биологических процессах живой клетки. Активные центры этих белков устроены таким образом, чтобы осуществлять связывание и гидролиз молекулы АТФ с образованием АДФ, свободного фосфат-иона и выделения значительного количества необходимой живой клетке энергии. В работах наших зарубежных коллег в США и Японии недавно показано, что селективные ингибиторы АТФазной активности белков семейства TIP49 специфически убивают клетки некоторых форм рака печени даже на стадии метастазирования и поэтому являются очень перспективными новыми лекарственными средствами в борьбе с онкологическими заболеваниями.

Уже несколько лет структура и механизмы действия белков семейства TIP49 успешно исследуются в Отделении молекулярной и радиационной биофизики (ОМРБ) ПИЯФ НИЦ “Курчатовский институт” как с помощью современных теоретических, так и экспериментальных биофизических и биохимических методов. Активное участие в этой работе принимают студенты, аспиранты и сотрудники Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого, наши зарубежные коллеги из Университета Поля Сабатье в г. Тулуза, Франция. В серии этих работ изучена структура, конформационная подвижность гексамерных комплексов и молекулярные детали АТФазной активности исследуемых белков, а полученные нами результаты опубликованы в ведущих отечественных и международных научных журналах. За серию этих работ коллектив авторов был удостоен премии им И.В. Курчатова за 2015 г. Все это позволяет создать необходимую материальную базу для дальнейших работ по конструированию, синтезу и биоиспытаниям высокоэффективных лигандов белков семейства TIP49, некоторые из которых, возможно, окажутся так необходимыми новыми лекарственными средствами в борьбе с вековой проблемой человечества - онкологическими заболеваниями.

А.С. Афанасьева, А.П. Якимов, М.Г. Петухов