В
последнее время в НИЦ «Курчатовский институт» все большее внимание
уделяется исследованиям в области биологии и медицины. Можно сказать, что
эти направления постепенно выходят в разряд приоритетных.
Так, весной этого года состав Национального исследовательского центра был
усилен присоединением Государственного научно-исследовательского института
генетики и селекции промышленных микроорганизмов, а в июне с целью формирования
единой программы исследований и консолидации научных, организационных и
материально-технических ресурсов было сформировано Объединенное Отделение
биотехнологий и биомедицины НИЦ «Курчатовский институт» и НИЦ «Курчатовский
институт» – ПИЯФ. В Институте создаются все условия для плодотворной
работы в этих направлениях, обновляется оборудование, развиваются существующие
и создаются новые лаборатории, возродилась давняя традиция проведения зимних
биологических школ.
Знаменательным
событием стала проходившая с 4 по 6 октября в НИЦ «Курчатовский институт» – ПИЯФ
первая Всероссийская конференция «Дрозофила в генетике и медицине». Организатором
конференции выступила лаборатория экспериментальной и прикладной генетики
ОМРБ НИЦ «Курчатовский институт» – ПИЯФ под руководством
доктора биологических наук С. В. Саранцевой.
Дрозофила
– уникальный объект, более ста лет её используют для изучения молекулярных
механизмов фундаментальных биологических процессов, а в последнее время
и в биомедицине для создания моделей заболеваний человека и тестирования
лекарственных препаратов. Нобелевская премия по физиологии и медицине в
2017 году была присуждена за открытие «биологических часов». Лауреаты премии
Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг, работая
с Drosophila melanogaster, описали
молекулярный механизм, лежащий в основании циркадных ритмов — одной из важнейших
адаптаций биологических существ к жизни.
Конференция
вызвала большой интерес в профессиональном сообществе. Были представлены
практически все научные лаборатории, работающие с дрозофилой в нашей стране.
Приехали также ученые из Белоруссии и Казахстана. Почти половину участников
конференции составила молодежь. Программа конференции охватила различные
направления биологии, в которых исследователи используют в качестве объекта
плодовую мушку: генетику, молекулярную биологию, радиобиологию, биомедицину,
популяционные исследования и многое другое. Среди молодых ученых был проведен
конкурс на лучший доклад, по итогам которого 1 место поделили между собой
Афанасьева Кристина (Объединенный институт ядерных исследований, Дубна)
и Костенко Виктория (Казанский федеральный университет). Кроме того, участница
конференции Павлова Галина Валерьевна – д.б.н.,
руководитель группы нейрогенетики и генетики развития
Института биологии гена РАН (Москва) предложила учредить премию имени российского
генетика и нейробиолога Л. И. Корочкина. Эта награда была присуждена Хорошко Варваре (ИМКБ
СО РАН, Новосибирск).
Все
участники конференции отметили очень хорошую организацию мероприятия и выразили
надежду, что конференции будут проводиться регулярно, хотя бы раз в два
года.
Предлагаем
вниманию читателей статьи сотрудников лаборатории экспериментальной и прикладной
генетики ОМРБ НИЦ «КИ» - ПИЯФ.
Отличительной чертой современного общества является
увеличение продолжительности жизни населения. И с каждым годом число людей, страдающих нейродегенеративными заболеваниями
возрастает, потому что в большинстве своем это болезни пожилого возраста. В мире, по
скромным подсчетам, болезнью Альцгеймера страдают 30 млн
человек, болезнью Паркинсона - 80-140 человек на 100 тыс. населения, а в
возрастной группе старше 60-65 лет ее распространенность составляет 1-2%.
Кроме того, существует множество других, менее известных, но не менее тяжелых
болезней, связанных с нарушением работы и гибелью нервных клеток: болезнь
Хантингтона, различные атаксии и т д. Несмотря на усилия ученых
во всем мире, пока не удается найти причин этих заболеваний и придумать
лекарства, которые бы привели к полному выздоровлению. Ученые сталкиваются
в своей работе с множеством проблем, например, где взять материал для исследования,
ведь при перечисленных заболеваниях страдают клетки мозга. И возникает необходимость
создания моделей, на которых можно было бы изучать процессы, происходящие
в мозге при таких патологиях. Это могут быть различные клеточные системы
и эксперименты в пробирке, но, конечно, наиболее адекватную картину дают
модели, созданные на животных. В последнее время в качестве модели для
изучения различных нейродегенеративных заболеваний
все чаще используют плодовую мушку Drosophila melanogaster. Может показаться странным, что болезни
человека изучают на плодовой мушке, но, тем не менее, это один из лучших
объектов для таких исследований. Так в чем же дело? А дело в том, что 50%
генов дрозофилы имеют гомологов у человека, и в то же время не менее 70%
генов болезней человека имеют своих «двойников» у дрозофилы. Геном дрозофилы
досконально изучен, а достижения молекулярной биологии позволяют встраивать
в геном мухи любой ген человека. И существует огромная коллекция таких мух.
В 1993 году Андре Брэнд и Норбертом Перимон разработали
генетическую систему, которая позволяет сделать так, чтобы любой ген человека,
встроенный в геном мухи, мог начать работать в любой ткани, в любом органе,
который для этих целей выбирает исследователь. Именно таким образом мы можем
изучать, какую роль играют мутантные белки в патогенезе заболевания, к каким
последствиям это приводит и как с этими последствиями бороться. Несмотря
на свой маленький размер, дрозофила обладает хорошо развитой нервной системой,
у нее есть память, ее можно обучать, и это дает возможность анализировать
ее поведенческие реакции, что очень важно в подобных исследованиях, так
как у человека при нейродегенеративных заболеваниях
страдают в первую очередь когнитивные функции, например, при болезни Альцгеймера
- память. В некоторых случаях дрозофила может быть даже лучшей моделью,
чем мышь, так как на ней удается получить одновременно больше признаков
заболевания. Кроме того, можно проверить какую - либо гипотезу быстро и
на большом числе животных. Неоценима плодовая мушка и для первичного скрининга
лекарственных средств. Вот на таком замечательном объекте проводят часть
своих исследований сотрудники лаборатории экспериментальной и прикладной
генетики ПИЯФ. Лаборатория занимается изучением механизмов нейродегенерации
и поиском лекарственных средств для лечения таких
патологий.
Канд. биол. наук О. И. Большакова
***
Наша лаборатория
занимается изучением патогенеза болезни Альцгеймера. Это нейродегенеративное заболевание позднего возраста, сопровождающееся
прогрессирующим нарушением памяти и когнитивных функций, развитием слабоумия,
накоплением в головном мозге фибриллярных агрегатов амилоидного пептида
бета Aβ. Эта деменция
поражает 10–15% населения в возрасте свыше 65 лет в большинстве развитых
стран. К сожалению, на сегодняшний день отсутствуют окончательные
представления об этиологии болезни Альцгеймера, процессах, лежащих в основе
формирования агрегатов Aβ, и факторах, влияющих на их образование
и разрушение. В настоящее время не существует лекарства, способного остановить
или замедлить течение этого заболевания, которое обычно кончается смертельным
исходом через 5–9 лет после постановки диагноза. Проблема заключается в том, что для болезни Альцгеймера не
установлена причина первичных обменных нарушений, и первые симптомы появляются
только через несколько лет после амилоидной патологии.
Таким образом,
необходим поиск новых классов терапевтически перспективных соединений, которые
могли бы служить основой для создания эффективных лекарственных препаратов
для лечения этого заболевания. Сегодня перспективное развитие имеет направление
создания соединений-ингибиторов, подавляющих образование агрегатов Aβ. В качестве
таких ингибиторов можно использовать небольшие синтетические пептиды.
При скрининге
комбинаторных пептидных библиотек нами были определены пептиды, блокирующие
различные стадии образования амилоидных фибрилл, включая элонгацию Aβ. Однако эти
пептиды не могли проникать через гематоэнцефалический барьер. Для превращения
уже найденных ингибиторов образования амилоида в потенциальные терапевтические
мы модифицировали их, присоединив
к их последовательности вектора, способные проникать через клеточные мембраны
и гематоэнцефалический барьер.
Мы изучали способность составных пептидов, состоящих из пептида-ингибитора и векторного пептида,
ингибировать рост фибрилл Aβ и проходить через клеточные мембраны
in vitro, а также
исследовали действие пептидов на патогенез болезни Альцгеймера на модельном
объекте Drosophila melanogaster.
Различными методами мы показали, что все исследуемые пептиды проявляют ингибиторный
эффект на формирование амилоидных фибрилл, проходят через клеточные
мембраны и гематоэнцефалический барьер Drosophila
melanogaster с разной эффективностью. Часть
пептидов оказывает положительные эффекты не продолжительность жизни, поведение
и уровень нейродегенерации Drosophila
melanogaster. Полученные результаты позволяют считать данные пептиды перспективными соединениями
для создания на их основе терапевтических препаратов для лечения БА.
Александра
Слободина
***
В XX веке в США примерно у 70 тысяч человек в результате
отравления ямайским экстрактом имбиря, который содержал токсичное для нервной
системы фосфоорганическое соединение (3-орто-крезилфосфат),
зафиксировали первый случай синдрома отложенной нейротоксичности или OPIDN
(Organophosphate-Induced
Delayed Neuropathy). У людей наблюдали
мышечную слабость, вялость конечностей с потерей тактильной чувствительности.
Позже были открыты
наследственные формы НСП. На данный момент уже известно более 50 типов данного
заболевания с мутациями в разных генах. В нашей лаборатории мы исследуем НСП типа SPG39 с мутациями в гене NTE.
Из-за трудностей
изучения развития нейродегенерации у человека
в науке используют различных животных. Одним
из подходов моделирования деменции на животных – поиск ортологов
(т.е генов, схожих по
строению и функциям). Таким ортологом гена NTE человека у плодовой мушки Drosophila melanogaster, которая уже более 100 лет используется
в науке, является ген swiss
cheese (sws). Показано, что
уже на 5 день жизни происходит образование «дыр» в мозге мух в мутантных
линиях. Также образуется множественное обертывание глиальных клеток вокруг
нервных, вместо одного нормального, что приводит к гибели нервной ткани.
Моя работа связана
с изучением морфологии глиальных клеток (ГК) при различных мутациях в гене
sws.
Глия – вспомогательный
тип клеток нервной системы. Они оборачивают нейроны, помогая проводить сигнал
от клетки к клетке, выполняют трофическую (питательную) функцию и защищают
нервную ткань от проникновения токсических веществ, поступающих из кровеносной
системы. Мы проявили интерес к этим клеткам еще и потому,
что продукт sws в большей степени накапливается именно
в глии. На данный момент нами показано, что нарушается
гематоэцефалический барьер, защищающий наш мозг
от токсических веществ, у Drosophila, образованный глиальными клетками, а также
тип глии, ответственный за трофическую функцию.
Наши результаты
помогают лучше понять функции белка, а, следовательно, найти мишень для
лечения не только спастической параплегии, но и всей нейродегенерации.
Елена Рябова