 |
||||||
Нобелевская
премия по физиологии и медицине за 2011 год Новое понимание фундаментальных основ открывает новые возможности медицинских
технологий.
В 2011 году Нобелевская премия по физиологии и медицине
в очередной, уже шестнадцатый, раз присуждена за работы, связанные с
изучением иммунной системы. Достижения
в этой области, пожалуй, наиболее часто поощрялись благодарным человечеством.
Люди всегда стремились к пониманию механизмов, с одной стороны, защищающих
нас от инфекций и онкологических заболеваний, а с другой, являющихся
опасным оружием, способным доставить серьезные неприятности, связанные
с аллергиями и аутоиммунными заболеваниями.
Уже самая первая Нобелевская премия в 1901 году была присуждена за работы, связанные с иммунологией, в частности, за открытие антител. Ее вместе с баронским титулом получил Эмиль Адольф фон Беринг «За работу по сывороточной терапии, главным образом за её применение при лечении дифтерии, что открыло новые пути в медицинской науке и дало в руки врачей победоносное оружие против болезни и смерти». Следующим был Роберт Кох, премированный в 1905 году «За исследования и открытия, касающиеся лечения туберкулеза». В 1908 году Илья Ильич Мечников и Пауль Эрлих поделили премию «За труды по иммунитету». В 1913 Шарль Рише был поощрен за то, что указал на потенциальную опасность, исходящую от чрезмерной активации иммунной системы «В знак признания его работ по анафилаксии». В 1919 за открытие системы комплемента был премирован Жюль Борде с формулировкой «За открытия, связанные с иммунитетом». Шестая нобелевская премия в области иммунологии в 1930 году была присуждена Карлу Ландштейнеру «За открытие групп крови человека». В 1951 году Нобелевская премия за исследования вируса жёлтой лихорадки и создание специфических вакцин для иммунизации человека против этой болезни была вручена Максу Тейлеру. 1960 год ознаменовался присуждением премии Макфарлейну Бёрнету и Питеру Брайану Медавару «За открытие искусственной иммунной толерантности (переносимости)». В 1972 году «За открытия, касающиеся химической структуры антител» были премированы Джералд Эдельман и Родни Портер. Десятая Нобелевская премия, связанная с работами по иммунологии, была присуждена, помимо прочего, «За развитие радиоиммунологических методов определения пептидных гормонов» Роже Гиймен, Эндрю Шалли и Розалин Сасмен Ялоу в 1977 году. 1980 год принес Нобелевскую премию Баруху Бенасеррафу, Жану Доссе, Джорджу Снеллу «За открытия, касающиеся генетически определенных структур на клеточной поверхности, регулирующих иммунные реакции». В 1984 Нильс Ерне, Георг Кёлер, Сезар Мильштейн премированы «За открытие и разработку принципов выработки моноклональных антител с помощью гибридных клеток». Судзуми Тонегава в 1987 году получил премию «За открытие генетического принципа для генерации разновидности антител». 1990 год принес премию Джозефу Марри и Эдуарду Донналлу Томасу «За открытия, касающиеся трансплантации органов и клеток при лечении болезней». Предыдущая, пятнадцатая по счету, Нобелевская премия в области иммунологии была присуждена в 1996 году Питеру Доэрти и Рольфу Цинкернагелю «За открытия в области иммунной системы человека, в частности, её способности выявлять клетки, пораженные вирусом». На этот раз были оценены достижения Брюса Бойтлера и Жюля Хоффмана в области активации
врожденного иммунитета и открытие Ральфом Стейнманом
дендритных клеток и их роли в адаптивном иммунитете. Иммунная система может быть условно разделена на
2 части. Врожденная и адаптивная иммунные системы. Первая представляет
собой очень древнее эволюционное приобретение. Все многоклеточные животные
обладают ею. Действие этой системы основано на безусловном опознавании
ряда молекул, свойственных потенциальным инфекционным агентам. В ходе
эволюции мы приобрели набор генов, которые кодируют рецепторы, узнающие
эти характерные признаки потенциальных врагов. Как только рецепторы
на клетках иммунной системы обнаруживают появление этих молекул, немедленно
развивается защитная воспалительная реакция. Грубо говоря, в наших генах
от рождения записано, кто наш безусловный враг. Напротив, адаптивная иммунная система связана с
продукцией антител и Т лимфоцитов, обладающих
огромным разнообразием рецепторов, способных различать самые малые отличия
в структуре различных молекул. Эта система, в отличие от врожденной
иммунной системы, не говорит нам, друг перед нами или враг, но очень
чувствительно определяет, отличается ли структура появившихся молекул
от молекулярных структур нашего организма. Можно сказать, что она оценивает
молекулярные структуры по принципу свой – чужой, но не делает из этого
далеко идущих выводов. Эта система сравнительно недавно возникла в эволюции.
Она свойственна лишь позвоночным животным и отсутствует у других представителей
живого мира. По-существу, она представляет собой мощный молекулярный
анализатор, позволяющий анализировать окружающую нас действительность.
Точно также, как мы это делаем с помощью других присущих нам анализаторов,
которые мы называем органами чувств. Возможности этого иммунного анализатора
мы наследуем от родителей только как потенциальные, опыт же конкретного
взаимодействия с окружающим нас миром приобретается путем адаптации
этой системы к соответствующему молекулярному окружению. Здесь вполне
применимы такие понятия как обучение и память.
Полноценное, высокоэффективное функционирование иммунной системы достигается
объединением возможностей врожденного и адаптивного, или приобретенного,
иммунного ответа. Открытия нобелевских лауреатов 2011 года дают возможность
понять, как врожденные и адаптивные фазы иммунного ответа активируются.
Эти работы открывают новый путь для лечения инфекционных и онкологических
болезней, а также для предотвращения аутоиммунных
патологий. Мы живем в чрезвычайно агрессивном и опасном мире. Патогенные микроорганизмы
(бактерии, вирусы, грибы и паразиты) постоянно покушаются на нас, как
на благоприятную питательную среду для своего существования. К счастью,
мы снабжены мощными защитными механизмами. Врожденный иммунитет организует
первую линию обороны. Он может разрушать вторгающихся агрессоров и вызывать
воспалительные реакции, которые участвуют в блокировании нападений.
Если микробные агенты прорывают эту линию защиты, на помощь призывается
адаптивная система иммунитета. Т и В лимфоциты,
представляющие основные ее компоненты, продуцируют антитела и клетки–киллеры,
которые атакуют инфицированные клетки. Они же могут разрушать и клетки
злокачественных опухолей, предавшие интересы организма в пользу своего
агрессивного размножения. После успешного отбития атаки адаптивная иммунная
система поддерживает иммунологическую память, которая позволяет более
быстро и мощно организовать отражения повторных атак сходных агрессоров.
Эти две защитные линии иммунной системы дают эффективный способ предохранения
от инфекций. Однако они же сами имеют шанс стать источником немалого
риска. Если порог их активации будет слишком низким или они ошибочно
начнут активироваться собственными молекулярными компонентами организма,
могут возникнуть аутоиммунные заболевания, связанные с хроническими
воспалениями. Компоненты иммунной системы были, шаг за шагом,
идентифицированы на протяжении 20 века. Благодаря серии открытий,
многие из которых отмечены Нобелевскими премиями, мы знаем, как образуются
антитела или как Т лимфоциты отличают свои белки от чужеродных. Однако до работ
Бойтлера, Хоффмана
и Стейнмана механизмы запуска врожденного иммунитета и способы
взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета оставались загадочными. Жюль Хоффман сделал свое открытие в 1996 году. В экспериментах
на дрозофиле он обнаружил, что, так называемые, Toll рецепторы необходимы для эффективной защиты от бактерий и грибов и представляют
собой важнейшую часть врожденного иммунитета. Он понял, что эти рецепторы
непосредственно чувствуют появление патогенных микробов. Брюс Бойтлер искал у мышей
рецептор, который мог бы связывать бактериальный продукт (липополисахарид), вызывающий септический шок – опасную для
жизни реакцию гиперактивации иммунной системы.
В 1998 году он с коллегами обнаружил, что за эту реакцию отвечают рецепторы,
очень похожие на Toll рецепторы мух. Когда эти Toll – подобные (Toll-like, TLR) рецепторы связывались с бактериальным
липополисахаридом, возникала мощная воспалительная
реакция, способная вызвать септический шок. Совместные усилия Хоффмана
и Бойтлера были оценены половиной Нобелевской
премии. Они привели к обнаружению сенсоров врожденного иммунного ответа,
через которые они чувствуют появление инфекционных агентов. Результаты
их работ вызвали взрыв в исследованиях врожденного иммунитета. Сегодня
около дюжины таких TLR рецепторов выявлено у мышей и человека. Каждый из этих рецепторов узнает
определенный тип молекул, неотъемлемо присущих микроорганизмам. Оказалось,
что индивидуумы, имеющие мутации в этих рецепторах, часто оказываются
подвержены повышенному риску инфекционных заболеваний. Напротив, другие
генетические варианты TLR могут быть связаны с увеличенным
риском хронических воспалительных заболеваний. Вторая половина премии присуждена Ральфу Стейнману за то, что он в 1973 году открыл новый тип клеток,
получивших название дендритные клетки. Он продемонстрировал, что они
ответственны за активацию Т лимфоцитов, являющихся
ключевыми клетками адаптивной иммунной системы. В дальнейших работах
Стейнмана и других исследователей был получен ответ на вопрос,
как адаптивная иммунная система решает, стоит ли активироваться при
встрече с той или иной субстанцией. Оказалось, что все определяется
взаимодействием с системой врожденного иммунитета, сигнал от которого
улавливается дендритными клетками, которые могут активировать или, напротив,
подавлять Т лимфоциты. Это позволяет иммунной
системе направленно атаковать патогенные микроорганизмы и избегать атаки
на молекулярные мишени собственных тканей организма.
Эти достижения позволяют развить новые методы предотвращения и терапии различных
заболеваний. Если раньше вакцинирование использовали лишь в профилактических
целях, чтобы вызвать устойчивость к определенным инфекционным болезням,
то теперь усиленные клеточные вакцины часто применяются в терапевтических
целях для лечения уже возникших заболеваний. Более того, оказалось,
что с помощью иммунной системы можно бороться не только с инфекционными
заболеваниями, но и со злокачественными опухолями. Сегодня значительное число
вакцин на основе дендритных клеток используется для стимуляции иммунного
ответа против различных раков. К 2004 году было проведено уже более
60 различных клинических исследований по их использованию для лечения
онкологических заболеваний. Количество ссылок в PubMed с ключевыми словами «терапия
и дендритные клетки» достигает 14 тысяч. В апреле 2010 года противоопухолевая
вакцина на основе дендритных клеток впервые была одобрена (United
States Food and
Drug Administration) для широкого клинического
применения в лечении рака простаты. В России тоже ведутся работы в этом
направлении, в частности, Лаборатория Клеточной биологии ПИЯФ в содружестве
с Российским научно-исследовательским нейрохирургическим институтом
им. Поленова и другими медицинскими учреждениями уже 15 лет занимается
разработками терапевтических вакцин против злокачественных опухолей. М.В.Филатов |
||||||
