В 2013 году Нобелевскими лауреатами по физиологии и медицине стали трое ученых: Джеймс Ротман, Рэнди Шекман и Томас Зюдоф. Свою премию они получили «за открытие системы везикулярного транспорта – основной транспортной системы в наших клетках». Джеймс Ротман, Рэнди Шекман и Томас Зюдоф объяснили, каким образом клетка организует транспорт производимых ею молекул, включая белки, гормоны и нейромедиаторы, и управляет их перемещением до конечной цели внутри и вне своего пространства.

Как известно, клетка является основной структурной, функциональной и биологической единицей всех существующих живых организмов. Ее также называют «строительным блоком жизни». В свою очередь, клетка представляет собой сложноорганизованную систему, содержащую большое количество связанных друг с другом элементов, так называемых органелл. Органеллы имеют определенное строение, окружены мембраной, как и сама клетка, и ответственны за множество функций (хранение генетической информации, производство различных молекул и др.). С одной стороны, существование таких изолированных элементов способствует повышению эффективности клеточных процессов, то есть каждый элемент занят своим делом, но с другой стороны, может создавать проблемы в коммуникации друг с другом. Как органеллы, так и сами клетки должны каким-то образом обмениваться различными веществами между собой. То есть необходимо, чтобы производимые в клетках молекулы (гормоны, белки, нейромедиаторы) перемещались, преодолевая препятствия, внутри и вне клетки по определенному маршруту и доставлялись к своей цели "точно по расписанию", поскольку от этого зависит работа всего организма в целом.

Первые успехи в изучении транспорта белков внутри клетки были достигнуты еще в шестидесятые годы прошлого века благодаря появлению и массовому применению электронной микроскопии и различных биохимических методов. Джордж Эмиль Паладе, американский исследователь в области клеточной биологии, получивший вместе с коллегами в 1974 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся структурной и функциональной организации клетки», занимался изучением процесса клеточной секреции, то есть процесса выделения химических соединений из клетки. Именно он показал, что выделяемые клеткой молекулы упаковываются в пузырьки, называемые везикулами. Затем загруженные везикулы отсоединяются от поверхности органеллы или самой клетки, транспортируются до другой органеллы или клетки соответственно, соединяются с ними и, тем самым, доставляют свое содержимое до цели.

Но как именно это происходит и что управляет этим сложным процессом, оставалось загадкой до тех пор, пока Ротман, Шекман и Зюдоф не разгадали ее. Они совместными усилиями смогли описать исключительно точную систему регуляции транспорта и доставки различных молекул вовремя и по назначению внутри и вне клетки.

Джеймс Ротман	Рэнди Шекман	Томас Зюдоф

Рэнди Шекман открыл набор генов, ответственных за перенос различных молекул с помощью везикул. Шекман родился в США, учился в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и Эдинбургском университете в Шотландии. В 1974 году под руководством Нобелевского лауреата Артура Корнберга он получил степень кандидата наук, после чего стал работать в Калифорнийском университете в Беркли. Практически с самого начала своей карьеры Шекман был заинтересован организацией транспортной системы в клетке. Начиная с 1970-х годов, он приступил к исследованию данного вопроса с точки зрения генетики и использовал в качестве модельной системы пекарские дрожжи. С помощью специального экспериментального метода он смог выявить клетки с нарушенной системой транспортировки, когда везикулы с переносимым веществом просто скапливались внутри клетки и не достигали своей цели. Он предположил, что данная проблема скрыта на генетическом уровне и с помощью мутантных форм дрожжей смог выявить набор генов, контролирующих транспортную систему клетки.

Джеймс Ротман исследовал белки, позволяющие везикулам объединиться со своими конечными целями, чтобы доставить содержимое по назначению. Ротман, также как и Шекман, родился в США, в настоящее время является профессором Колумбийского университета в Нью-Йорке и Йельского университета в Коннектикуте, в котором еще в 1971 году он получил степень бакалавра. Затем обучался в Гарвардском университете, где стал кандидатом наук, в Массачусетском технологическом институте, а также в Стенфордском университете в Калифорнии. На протяжении всей своей карьеры Ротман был награжден более чем двадцатью наградами. В отличие от Шекмана его больше интересовали не гены, а ключевые белки, участвующие в транспорте веществ. Изучая транспортную систему в клетках млекопитающих, он обнаружил, что комплекс из определенных белков способствует процессу стыковки и слияния везикулы, содержащей переносимое вещество, с мембраной клетки. Он показал, что на поверхности везикулы и клетки имеются специализированные белки, связывающиеся друг с другом как две части одной застежки-молнии. Таким образом, стыковка и слияние везикулы может произойти только при определенных комбинациях мембранных белков, что в свою очередь гарантирует доставку веществ точно по назначению. Аналогичный принцип действует и внутри клетки. Интересно, что некоторые из изученных Шекманом гены кодируют белки, соответствующие белкам, обнаруженным Ротманом в клетках млекопитающих. Это свидетельствует в пользу древнего эволюционного происхождения везикулярного транспорта.

Томас Зюдоф изучил, как и какие сигналы управляют процессом освобождения везикул. Зюдоф родился в Германии, там же окончил университет Георга Августа и получил кандидатскую степень. Затем он переехал в США, работал в Техасском Юго-западном медицинском центре в Далласе вместе с Майклом Брауном и Джозефом Голдштейном, которые в 1985 году получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В настоящее время является профессором Стенфордского университета в Калифорнии. Уже в двадцать один год направление исследования Зюдофа отличалось от остальных. В то время, когда все нейронаучное сообщество изучало процессы передачи электрического импульса от одного нейрона к другому, уделяя основное внимание изучению нейронов, принимающих импульс, или постсинаптических, Зюдоф сосредоточился на исследовании нейронов, отдающих эти импульсы, или пресинаптических. Поскольку везикулярный транспорт имеет эволюционное происхождение и сохраняется от дрожжей до человека, Зюдоф предположил, что аналогичным образом с помощью везикул происходит транспорт веществ при контакте нервных клеток. Отросток пресинаптической клетки выделяет молекулы нейромедиаторов, то есть активные химические вещества, с помощью которых осуществляется передача электрического импульса. Выделяемые нейромедиаторы переносятся к конечной цели посредством транспортных везикул, причем данный процесс происходит в определенное время. Зюдоф обнаружил, что выход нейромедиаторов управляется внутриклеточной концентрацией ионов кальция вблизи пресинаптической мембраны нейрона. Он определил молекулярный комплекс, реагирующий на повышение концентрации ионов кальция и управляющий соседними белками, быстро связывающими везикулы и поверхность нервной клетки. Затем происходит слияние и освобождение нейромедиатора. Зюдоф показал, как осуществляется временной контроль выхода нейромедиаторов и установил роль ионов кальция в данном процессе.

Таким образом, Джеймс Ротман, Рэнди Шекман и Томас Зюдоф объяснили фундаментальный процесс переноса различных молекул (белков, гормонов, нейромедиаторов), производимых клетками, до конечной цели и в конкретное время. Нарушения данной системы транспортировки и доставки могут привести к таким серьезным последствиям как неврологические заболевания, диабет, а также заболевания иммунной системы. Например, диабет второго типа является метаболическим заболеванием и характеризуется хронической гипергликемией, то есть увеличением содержания глюкозы в крови в результате нарушения системы выработки инсулина и транспорта глюкозы в мышечной и жировой тканях. Именно поэтому исследования системы транспортировки веществ представляют собой важный аспект для понимания механизмов, лежащих в основе нормального и патологического состояний организма. Возможно, в будущем, благодаря полученным результатам, будут разработаны новые более эффективные лекарства, способные специфическим образом воздействовать на причины развития диабета, неврологических и иммунных заболеваний.

Оксана Витюк, аспирант ОМРБ ПИЯФ