Онкологические заболевания одна из серьезнейших угроз здоровью и жизни любого человека. Статистика развитых стран показывает, что примерно каждый третий человек сталкивается в течение жизни с этой проблемой, а каждого пятого это приводит к гибели. В менее благополучных странах доля людей, погибающих от злокачественных опухолей ниже, но вряд ли это может вселять оптимизм, просто в этих странах больше смертность от других причин, и многие не доживают до “своей” опухоли. Усилия, направленные на борьбу с этой напастью во всем мире, поистине беспрецедентны. Однако, несмотря на существенный прогресс в понимании природы этого явления, достигнутые практические результаты оставляют желать лучшего. Победить этот недуг, в просторечье обобщенно называемый раком, далеко не всегда оказывается возможным.

Но для того чтобы воспользоваться этими подходами нужно, во-первых, быть осведомленным об этих достаточно разнообразных и часто еще не вошедших в широкую практику возможностях, а во-вторых, иметь возможность фактически подбирать подходящие к данному случаю средства. Это крайне непростая задача и вряд ли она по плечу большей части больных. Конечно, было бы гораздо привлекательнее, чтобы, организм сам справился с возникшей проблемой, как говорят, “само все прошло”. Именно по этой причине взоры людей работающих в области онкологии в течение уже более, чем 100 лет постоянно обращались к иммунной системе, способной эффективно защищать наш организм от разнообразных патогенов. Уже давно стало понятно, что в некоторых случаях, при определенных обстоятельствах можно спровоцировать иммунную систему к атаке на опухолевую ткань. Более того, для некоторых видов рака хорошо документированы случаи самопроизвольного излечения, связанного с активацией иммунной системы. Однако справедливости ради нужно сказать, что случаи эти весьма редки, а механизмы, заставляющие иммунную систему атаковать опухоль, все еще весьма туманны. Тем не менее человечество, не жалеет усилий на попытки реализовать эту потенциальную возможность. По мере накопления наших знаний о механизмах функционирования и регуляции иммунного ответа, появляются все новые попытки создать технологию активации противоопухолевого иммунитета. Если оглянуться назад, то можно обнаружить, что примерно каждые 20-25 лет, то есть каждый раз с приходом нового активного поколения исследователей, возникали обнадеживающие подвижки в этой области. К сожалению, каждый раз оказывалось, что связываемые с ними ожидания были заметно преувеличены, и наступало охлаждение и разочарование. Обычно, это было время оживления скептических взглядов на саму возможность иммунотерапии злокачественных опухолей. Однако нужно отметить, что каждый такой раунд не проходил бесследно, оставляя за собой определенные успехи в виде, признания некоторых достижений в лечении отдельных видов опухолей, в виде препаратов являющихся потенциальными активаторами противоопухолевого иммунитета, и, наконец, самое главное в виде более глубокого понимания механизмов функционирования иммунной системы. Сейчас, когда мы вошли в очередной период оптимизма и появились реальные надежды на успех, связанный с новыми технологиями в этой области, хочется обратить внимание читателя на некоторые существенные с точки зрения обще образованного человека и потенциального пациента вопросы, касающиеся этой темы.

Может ли иммунная система отличить опухолевую ткань от нормальной, ведь первая происходит из второй и существенно ее напоминает?

Это принципиальнейший вопрос, для возможности реализации иммунотерапевтических подходов. Может быть, наиболее ярко и ядовито скепсис по этому поводу был сформулирован во фразе “это все равно, что заставить иммунную систему атаковать левое ухо и не трогать правое”. Последнее действительно не возможно, так как молекулярная структура обеих ушей сходна. Однако так ли это в случае опухолей? Ответ на этот вопрос на самом деле отрицательный. Для того, чтобы нормальная клетка превратилась в опухолевую нужно, чтобы в ней произошли как минимум 5 – 7 мутационных изменений в генах, которые могут способствовать злокачественному росту, без этого никак. Значит, отличия от нормы уже есть. Далее, эти злокачественные изменения – мутации происходят абсолютно случайно. А случайный процесс не может поражать только заданную цель. Допустим перед вами великое множество мишеней, вам нужно поразить те самые 5 – 7, но вы стреляете не целясь. Ясно, что к тому моменту, когда, наконец, в результате вашей беспорядочной стрельбы вы поразите нужные мишени, пораженными окажутся и множество других. Точно также и с опухолевыми клетками, к тому времени, когда, в результате случайных изменений в нужных генах, произойдет превращение клетки в злокачественную, в других ее генах накопится значительно большее число изменений. Каждое из этих изменений копируется клеткой в процессе размножения и передается всем своим потомкам. Так что в конечном итоге опухолевые клетки имеют значительные отличия от нормальных, и иммунной системе есть за что зацепиться. В дополнение к этому, довольно часто клетки, по крайней мере, некоторых видов опухолей, несут вирусы, способствующие их превращению в раковые. В этих случаях иммунной системе должно быть все понятно, так как борьба с чужеродными инфекционными агентами это ее основное назначение. Но это еще не все, в процессе превращения клетки в опухолевую, меняется набор генов, которые находятся во включенном, то есть рабочем состоянии. В этой связи, принято говорить об экспрессии новых генов. Так вот в опухолях часто экспрессируются гены, которые обычно включены лишь в эмбриональном состоянии, или при образовании половых клеток. Поскольку в силу разных причин иммунная система не обучена считать продукты этих генов своими и игнорировать их, то у нее появляется дополнительная мишень для атаки. Раз отличия есть, то иммунная система, в принципе, может работать. Но хорошо известно, что может и будет это не одно и то же.

Достаточно ли отличий опухолевой ткани от нормальной, чтобы заставить иммунную систему реагировать?

* Иммунная система может являться естественным барьером на пути возникновения злокачественных новообразований, так как иммунодефицитные состояния могут приводить к повышению частоты возникновения опухолей.

* На модельных животных системах часто удается развить противоопухолевый иммунитет.

* Хорошо установленный факт, что многие опухоли вырабатывают тот или иной механизм подавления иммунитета для того, чтобы преодолеть ограничения, накладываемые на их рост иммунной системой. Безусловно, это существенный аргумент. Зачем было бы сопротивляться тому, чего нет.

* Описаны достоверные, хотя и достаточно редкие случаи спонтанной регрессии различных опухолей.

* При патологоанатомических исследованиях выявляется больше опухолей, чем по клиническим проявлениям и, следовательно, можно предполагать, что иммунная система сдерживает их рост.

* Часто наблюдается инфильтрация опухолей лимфоцитами и другими клетками иммунной системы, и это обычно связано с относительно благоприятным прогнозом.

* Хочется сослаться на наши собственные наблюдения на нескольких сотнях биопсий, полученных в результате хирургических операций солидных опухолей различной локализации. В ходе этих наблюдений было обнаружено, что подавляющее большинство опухолей, по крайней мере, на поздних стадиях, содержит связанные с опухолевым материалом антитела. Эти результаты дополняют имеющиеся в литературе разрозненные данные, свидетельствующие о том же.

Вопрос третий.

* Не всякий иммунный ответ против опухоли эффективен. Анализ всей совокупности накопленных данных о взаимодействии опухолей и иммунной системы позволяет прийти к заключению, что, знание факторов, влияющих на их преимущественную продукцию клетками иммунной системы, позволяет направленно влиять на характер противоопухолевого иммунного ответа. Это может сделать последний более действенным.

*Отличия между нормальной и опухолевой тканью, с точки зрения иммунной системы, не носят принципиального характера. Иммунная система, может выявить эти относительно небольшие отличия, но этого мало. Необходимо еще принять решение, что обнаруженные различия достаточны для того, чтобы можно было атаковать данную мишень без большого риска причинить вред нормальным тканям. В случае инфекционных агентов эту функцию помогают выполнить компоненты врожденного иммунитета. При обнаружении таких молекул данный объект однозначно рассматривается как враг и атакуется всеми возможными средствами. В случае с опухолями такая ситуация отсутствует. Даже после выявления отличий опухолевых клеток от нормы иммунной системе требуются дополнительные условия, чтобы идентифицировать данный антиген как врага и начать на него атаку. Далеко не всегда это происходит само по себе, но при определенных обстоятельствах такую реакцию, возможно спровоцировать. Крайнее проявление такой ситуации – аутоиммунные заболевания, при которых иммунная система демонстрирует способность поражать даже совершенно неизмененные собственные ткани. Так, например, оказалось, что такая распространенная неприятность как инсулин – зависимый диабет является аутоиммунным заболеванием, при котором иммунная система выбивает свои собственные бета – клетки, продуцирующие инсулин. Однако для того, чтобы искусственно вызвать такую реакцию на опухоль требуется детальное понимание процессов, принимающих участие в запуске и регуляции иммунного ответа. Значительный прогресс, наблюдающийся в последнее время в понимании факторов, обуславливающих формирование и регуляцию иммунного ответа, позволяет говорить о появлении новых подходов и даже новых технологий в области противоопухолевой иммунотерапии. Насколько оправданны эти надежды, и насколько достаточны современные представления о функционировании иммунной системы, может показать лишь практика. В любом случае предлагаемые сегодня подходы к иммунотерапии опухолей это существенный шаг на пути к достижению желаемой цели. Многочисленные модельные эксперименты на животных показывают, что она вполне в состоянии справиться даже с опухолями значительного размера в том, однако, случае если они будут ею выявлены в качестве мишени достойной внимания. Многочисленные исследования последних лет показали, что для генерации полноценного иммунного ответа, требуется, чтобы представление антигена сопровождалось наличием специальных вспомогательных сигналов. Наиболее существенными для противоопухолевого иммунитета клетками такого рода являются специальные дендритные клетки, которые располагаются в нашей коже, слизистых и других местах, где ожидается появление инфекционных агентов. Однако в норме дендритные клетки вовсе не обязаны находиться в местах возникновения опухолей, а сигналы, привлекающие их к опухоли, как правило, отсутствуют. Поэтому технология искусственного получения дендритных клеток в культуре и искусственной нагрузки их опухолевыми антигенами оказывается крайне существенной для индукции противоопухолевого иммунитета.

Дендритные клетки рассматриваются как уникальные адьюванты, способные провоцировать противоопухолевый иммунный ответ, когда они представляют полученные из опухолей пептиды. Многократно, на разных моделях продемонстрировано, что они способны стимулировать размножение антиген – специфических лимфоцитов и вызывать противоопухолевый эффект. Сейчас становится все возрастающее ясно, что раки различного происхождения и этиологии могут быть чувствительны к терапии, основанной на использовании дендритных клеток. Развитие и использование вариантов иммунотерапии опухолей на основе дендритных клеток представляется, несомненно, перспективным. Появление технологии получения дендритных клеток в культуре из моноцитов периферической крови позволяет развить новые приемы противоопухолевой иммунизации.

* Различные опухоли видимо могут вырабатывать различную тактику уклонения от атаки иммунной системой. Далеко не все способы такой злокачественной самозащиты известны. Однако даже то, что мы знаем сегодня, показывает, что возможности опухолей в этом направлении достаточно велики (описано не менее десятка приемов, с помощью которых опухоль может уклоняться от контроля иммунной системы). Таким образом, для реализации эффективной иммунотерапии злокачественных новообразований необходимо разрабатывать методы нейтрализации этих защитных механизмов.

На базе этой разработки в РНХИ им. А.Л. Поленовабыла проведена терапия больных, у которых возможности иного рода терапии (химио- и радиотерапия) были исчерпаны.

Аналогичные работы начаты в содружестве с Институтом Мозга РАН. Работы по исследованию взаимодействий иммунной системы со злокачественными опухолями и иммунотерапии опухолей разных локализаций проводятся совместно с Кафедрой Военно-полевой терапии Военно-медицинской Академии и Онкологическим отделеним Института Скорой Помощи им. Джанилидзе. Наши результаты по разработке и практическому применению иммунологических подходов в терапии злокачественных новообразований опубликованы в ряде статей. Полученные результаты позволили сделать заключение о том, что у пациентов, получающих специфическую противоопухолевую иммунотерапию, продолжительность жизни существенно превысила по сравнению с контрольной группой. Таким образом, специфическая иммунотерапия имеет лечебный потенциал, при этом максимальную степень ее эффективности еще предстоит выяснить.