 |
||||||||
Нобелевской премией в области физиологии и медицины за 2009 год отмечены
работы, положившие начало нашим представлениям о том, что концы линейных
генетических структур должны быть защищены. У более простых живых существ,
таких как бактерии, ДНК, составляющая
основу генетического материала, замкнута в кольцо. И соответственно,
нет никаких проблем, связанных с особенностями
положения каких-либо ее участков. Однако более высокоорганизованные
организмы, обладающие значительными
по размеру и содержанию генетическими структурами, по какой-то причине,
имеют геномы, организованные в некоторое число (от нескольких штук до
нескольких сот) линейных хромосом. В этом случае возникают проблемы,
связанные с необходимостью защищать концы этих линейных образований
и преодолевать определенные трудности при копировании этих участков во время удвоения хромосом, сопряженного с размножением. Для решения этих задач природой был изобретен ряд достаточно хитроумных приемов, основанных на образовании на концах хромосом специальных структур, которые принято называть теломерами. По мере исследования этих структур становится все более очевидно, что это весьма сложные образования, включающие в себя значительное количество структурных и регуляторных белков наряду с особыми короткими повторяющимися последовательностями ДНК, склонными образовывать необычные укладки и петли. Так совсем недавно выяснилось, что в теломерах образуются некодирующие белки молекулы РНК, которые остаются связанными с этими структурами и участвуют в регулировании их функции. Несмотря на открывающуюся
нам со временем все большую сложность организации и функционирования
теломер, их основа относительно проста. Ее составляют многочисленные
короткие повторяющиеся последовательности ДНК, защищающие концы хромосом
от нежелательного укорочения, а также
особый фермент, названный теломеразой, который способен добавлять
эти повторяющиеся элементы к концам хромосом, если они будут теряться.
Именно за обнаружение этого базового принципа защиты концов линейных
хромосом, опирающегося на короткие повторяющиеся последовательности
ДНК и теломеразу, была присуждена Нобелевская премия 2009 в области
физиологии и медицины: «за открытие того, как теломеры и фермент
теломераза защищают хромосомы». Началось все с того, что в теломерах некоторых организмов были открыты повторяющиеся последовательности. Опыты, проведенные в лаборатории Джека Шостака в Гарвардской школе медицины, показали, что чужеродные фрагменты ДНК, внедренные в клетки дрожжей, способны удваиваться, но, в отличие от собственной ДНК дрожжей, существуют в делящихся клетках недолго. Элизабет Блэкберн, будучи аспиранткой в Кембридже, освоила разработанные на тот момент методики секвенирования ДНК (чтения последовательности нуклеотидов) и впоследствии в Йеле установила, какая именно последовательность повторяется на концах хромосом у инфузории Tetrahymena thermophila (ЦЦЦЦАА). Встретившись на конференции в 1980 году, Шостак и Блэкберн задумали совместный эксперимент, результаты которого указывали на то, что именно теломеры защищают собственные хромосомы дрожжей от деградации при неоднократном делении клеток. Исследователи присоединили фрагменты с повторяющейся последовательностью нуклеотидов, обнаруженной у инфузории, к небольшим чужеродным фрагментам ДНК и внедрили полученные молекулы в дрожжевые клетки. Такие молекулы успешно удваивались в дрожжевых клетках, наряду с собственными хромосомами дрожжей, причем на их концах в итоге оказывалась повторяющаяся последовательность нуклеотидов, свойственная собственным теломерам дрожжей. Публикация этих результатов в журнале Cell была первой работой, экспериментально показавшей защитную роль теломер. Шостак и Блэкберн предположили, что наращивание теломер обеспечивается определенным ферментом. Начались поиски этого фермента. В 1984 году его впервые смогла выделить Кэрол Грейдер, будучи тогда еще студенткой и работая под руководством Элизабет Блэкберн. В статье, также опубликованной в Cell, Грейдер и Блэкберн впервые описали свойства открытого ими фермента и назвали его теломеразой. Изучая этот фермент, они обнаружили входящий в его состав фрагмент РНК, на матрице которого и синтезируются повторяющиеся последовательности нуклеотидов, добавляемые теломеразой к концевым участкам хромосом. Это открытие было описано в журнале Nature. Дальнейшие исследования, проведенные в лабораториях Блэкберн и Шостака, показали, что лишенные теломеразы клетки рано или поздно прекращают делиться и умирают. Нобелевская премия, как правило, является не
только благодарностью тем или иным исследователям за вклад в общий объем
наших знаний, но и оценкой первостепенной важности для человечества
той области исследования, в которой этот вклад был сделан. Чем же так трогают человечество способы защиты концов линейных хромосом от деградации и укорочения? Есть серьезные основания полагать, что судьба теломер тесно связана с такими сильно беспокоящими человечество явлениями как онкологические заболевания и старение клеток. Дело в том, что ферменты, обеспечивающие копирование ДНК при делении клеток – ДНК полимеразы не могут начать синтез ДНК с самого начала молекулы, которую они копируют. Чтобы начать работать, эти ферменты должны присоединиться к синтезируемым другими ферментами затравкам (праймерам) — коротким, сидящим на цепочке ДНК фрагментам РНК, которые впоследствии удаляются. При этом ДНК-полимераза может двигаться по цепочке ДНК только в одном направлении — от 5'-конца к 3'-концу. В результате ДНК-полимераза не может полностью скопировать всю молекулу ДНК: на одном из концов, к которому она прикрепляется, должен оставаться нескопированный фрагмент. В результате хромосомы будут укорачиваться в каждом раунде копирования на длину праймера, необходимого для работы ДНК полимеразы. Соматические клетки нашего тела не имеют теломеразы, ответственной за удлинение теломер. Таким образом, в ряду клеточных делений происходит постепенное укорочение последних, что может приводить к старению клеток. Напротив, многие типы раковых клеток, обладают повышенной активностью теломеразы, что способствует их бесконтрольному делению и образованию злокачественных опухолей. Существуют многочисленные модели, полагающие, что регуляция длины теломерных повторов является важным инструментом регуляции как старения, так и возникновения рака. В настоящее время разрабатываются и проходят испытания лекарственные препараты, которые, возможно, позволят бороться с рядом форм рака за счет подавления активности теломеразы в раковых клетках.
|
||||||||
| Элизабет Блэкберн родилась
в 1948 году в Австралии — в Хобарте, столице Тасмании, — в семье врачей.
Когда она была школьницей, ее семья переехала в Мельбурн, где Блэкберн
училась в Мельбурнском университете в колледже и в магистратуре. Затем
она поступила в аспирантуру в Кембридж и получила там степень доктора
философии. Впоследствии Блэкберн два года работала в Йельском университете,
после чего (в 1978 году) перешла в Калифорнийский университет в Беркли,
где и были сделаны ее важнейшие открытия, связанные с теломеразой. В 1990-м
она перешла в другой филиал того же огромного университета — Калифорнийский
университет в Сан-Франциско, где работает и по сей день. Кроме того, она
является сотрудницей Института Солка (Salk Institute) в Сан-Диего, а с
2002-го по 2004 год работала в составе Президентского совета по биоэтике.
Ее исключение из этого совета связывают с ее позицией по вопросу исследований
эмбриональных стволовых клеток, которая была неугодна администрации Джорджа
Буша-младшего, наложившего вето на федеральное финансирование этих важнейших
исследований. В апреле нынешнего года Блэкберн была избрана президентом
Американской ассоциации онкологических исследований (American Association
for Cancer Research) и в следующем году должна возглавить эту ассоциацию. Элизабет Блэкборн является автором 168 научных статей процитированных в PubMed, начиная с 1972г. Кэрол Грейдер родилась в 1961 году в Сан-Диего (штат Калифорния). В 1983 году она получила степень бакалавра в Калифорнийском университете в Санта-Барбаре, после чего перешла в Калифорнийский университет в Беркли, где ее научным руководителем стала Элизабет Блэкберн. Уже в 1985 году в журнале Cell была опубликована статья Грейдер и Блэкберн, сообщавшая об открытии теломеразы. Получив докторскую степень в 1987 году, Грейдер стала сотрудницей Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор (Cold Spring Harbor Laboratory), а в 1997 году перешла в Университет Джонса Хопкинса, где и по сей день работает профессором. Лаборатория, возглавляемая Кэрол Грейдер, продолжает исследования теломер и теломеразы. Все 87, цитированных в PubMed, публикаций Carol W. Greider связаны с исследованием теломер и теломеразы. Уже первая из них датированая 1985 годом, выполненная в соавторстве со своим руководителем Elizabeth H. Blackburn, была посвящена открытию теломеразы и определила ее Нобелевское будущее. Джек Шостак родился в Лондоне в 1952 году. Вскоре его родители переехали в Монреаль, где он учился в колледже Университета Макгилла и в 1972 году стал бакалавром. Докторскую степень он получил в 1977 году в Корнелле, где оставался еще два года, после чего перешел в Гарвардскую школу медицины, где работает и сегодня, профессором отделения генетики. Помимо Гарварда, Шостак является сотрудником еще двух учреждений — Массачусетской неспециализированной больницы (Massachussets General Hospital) и Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute). Кроме открытия теломеразы, Шостак первым синтезировал искусственные хромосомы дрожжей. Создание таких искусственных хромосом нашло широкое применение в картировании генов животных, в том числе человека, и в развитии технологий генной инженерии. В настоящее время гарвардская лаборатория Шостака занимается прежде всего вопросами, связанными с происхождением жизни, и работает над искусственным синтезом живых клеток. Список из 176 публикаций Jack W. Szostak начинается с 1977 года. Лишь трижды он выступал в соавторстве со своими будущими коллегами по Нобелевской премии: в 1982, 1984 и 2006 годах.
М.В.Филатов, к.б.н.,
Зав. Лабораторией Клеточной биологии ПИЯФ.
|
